Genetica molecolare

Il tumore del polmone (LC) rappresenta la principale causa di mortalità correlata al cancro a livello mondiale. A causa della mancanza di strategie diagnostiche efficaci per la diagnosi precoce, il tumore del polmone viene frequentemente diagnosticato in stadi avanzati, con una prognosi sfavorevole e tassi di sopravvivenza a 5 anni compresi tra il 9% e il 18%. Sebbene la tomografia computerizzata a basso dosaggio (LDCT) rappresenti attualmente lo strumento di screening raccomandato e abbia dimostrato di ridurre la mortalità per tumore del polmone, lo sviluppo di biomarcatori complementari e minimamente invasivi rimane un bisogno clinico insoddisfatto di primaria importanza. I microRNA (miRNA) sono piccoli RNA non codificanti che svolgono un ruolo chiave nella regolazione di numerosi processi biologici e la cui espressione risulta frequentemente deregolata nei tumori, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I miRNA circolanti presenti nei biofluidi mostrano un’elevata stabilità, risultando resistenti alla degradazione da parte delle nucleasi e a condizioni estreme di temperatura e pH, caratteristiche che li rendono particolarmente adatti come biomarcatori diagnostici e prognostici. Di conseguenza, i miRNA circolanti sono emersi come strumenti promettenti per la diagnosi precoce del tumore del polmone. La ricerca attualmente condotta nel nostro laboratorio è focalizzata sull’identificazione e sulla caratterizzazione di specifici candidati miRNA circolanti con potenziale rilevanza per la diagnosi precoce dell’NSCLC. Tali miRNA possono originare da differenti compartimenti cellulari, inclusi le cellule tumorali, stromali e del sistema immunitario, ed essere rilasciati in circolo attraverso meccanismi sia passivi sia attivi, come la secrezione mediata da vescicole. Grazie alla loro capacità di modulare vie coinvolte nella differenziazione cellulare, proliferazione, invasività, regolazione immunitaria e rimodellamento del microambiente tumorale, i miRNA circolanti sono ritenuti in grado di riflettere caratteristiche biologiche chiave del tumore e della sua interazione con l’ospite. L’obiettivo del nostro studio è valutare l’utilità clinica dei miRNA circolanti come biomarcatori per l’identificazione precoce dell’NSCLC mediante un approccio integrato e multidisciplinare. Questo include la validazione di "signature" di miRNA selezionate in coorti prospettiche, la valutazione e l’ottimizzazione di tecnologie innovative per il rilevamento dei miRNA nel siero e l’indagine sulle fonti cellulari che contribuiscono ai pool di miRNA circolanti. Inoltre, verranno esplorate strategie basate sulla combinazione di più miRNA al fine di migliorare l’accuratezza diagnostica e supportare la stratificazione dei sottotipi di NSCLC.

Il tumore del polmone rappresenta una delle principali cause di mortalità oncologica a livello mondiale. È pertanto di fondamentale importanza caratterizzare i geni coinvolti nei meccanismi di insorgenza e progressione tumorale, nonché identificare biomarcatori prognostici e nuovi target terapeutici che possano risultare synthetic lethal in combinazione con le attuali terapie mirate, al fine di prevenire o ritardare l’insorgenza di fenomeni di resistenza. Da diversi anni, il laboratorio è impegnato nello studio del ruolo di PRODH in questo contesto. In particolare, ne è stata caratterizzata la regolazione trascrizionale mediata dalla famiglia dei fattori di trascrizione di p53, identificando le relative sequenze consenso all’interno del gene. Inoltre, è stato dimostrato che l’espressione di PRODH in linee cellulari di adenocarcinoma polmonare determina una riduzione della sopravvivenza e della capacità proliferativa, conseguente all’induzione di senescenza cellulare mediata da specie reattive dell’ossigeno (ROS). Tuttavia, la senescenza cellulare è associata anche all’attivazione di un fenotipo secretorio pro-infiammatorio, caratterizzato dalla produzione di citochine in grado di rimodellare il microambiente tumorale, favorendo il reclutamento di cellule del sistema immunitario innato e di cellule endoteliali. Inoltre, tale condizione può contribuire all’acquisizione di resistenza a specifiche strategie terapeutiche. Attualmente, questi aspetti vengono approfonditi mediante studi funzionali condotti in vitro e in vivo.