From genome-guided discovery to production of novel glycopeptide antibiotics by an integrative technological platform (DiGlycAn)

La resistenza antimicrobica rappresenta una delle più gravi minacce per la salute pubblica globale: infezioni causate da batteri multi-resistenti sono responsabili di oltre un milione di decessi ogni anno, con un impatto crescente sui sistemi sanitari ed economici mondiali. Nonostante l’urgente necessità di nuove terapie antibatteriche, la scoperta e lo sviluppo di antibiotici risultano sempre più complessi, evidenziando la necessità di strategie alternative per l’identificazione di nuove molecole bioattive. In questo contesto, il progetto DiGlycAn si è posto come obiettivo la scoperta e caratterizzazione di nuovi antibiotici glicopeptidici (GPA, glycopeptide antibiotics), una classe di prodotti naturali sintetizzati da attinomiceti filamentosi e usati in clinica come farmaci di ultima linea contro infezioni causate da patogeni Gram-positivi multi-resistenti. Per raggiungere questo obiettivo è stato adottato un approccio di genome mining, basato sull’analisi in silico di circa 600 genomi di attinomiceti appartenenti all’ordine degli Pseudonocardiales. Grazie a questa strategia, il consorzio ha contribuito all’identificazione di nuovi cluster biosintetici e alla successiva scoperta, produzione, purificazione e preliminare caratterizzazione strutturale e biologica, di due nuovi GPA, prodotti da generi di attinomiceti mai riconosciuti come produttori di questa classe di antibiotici. Parallelamente, il progetto ha esplorato più in generale il potenziale biosintetico degli attinomiceti, che va oltre la produzione di GPA. In particolare, è stata investigata la capacità di questi microrganismi di sintetizzare ulteriori metaboliti specializzati di interesse farmacologico, inclusi composti con potenziale attività antitumorale. I risultati ottenuti hanno contribuito ad ampliare il repertorio di prodotti naturali bioattivi disponibili e a migliorare la comprensione del potenziale metabolico degli attinomiceti produttori di GPA, fornendo nuove opportunità per la scoperta di molecole di interesse terapeutico.