Il gruppo si occupa di studiare geni coinvolti in patologie umane, sia oncologiche che mendeliane, caratterizzandone le sequenze regolative, l’espressione e le eventuali mutazioni. Inoltre si occupa del dosaggio di microRNA sierici da applicare come biomarcatori per la diagnosi precoce del tumore al polmone.
Collabora con: Università di Verona; Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi-Varese; Multimedica, Milano; Cibio, Università di Trento, UMPH Cluj-Napoca, RO
Indirizzo:
DBSV, Via J.H. Dunant 3, Varese
Periodo di attività:
(settembre 1, 2009 - )
Dati Generali
Tipo
Gruppo di ricerca coordinata
Strutture collegate
Aree Di Ricerca
Settori (7)
Parole chiave (5)
biomarcatori
genetica umana molecolare
geni malattia
regolazione dell’espressione genica
studi in vitro
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Descrizione linee ricerca (2)
1) IL RUOLO DI PROLINA DEIDROGENASI NELLO SVILUPPO DEI TUMORI.
La prolina deidrogenasi (PRODH) è un flavoenzima localizzato sulla membrana mitocondriale interna, indotto da vari tipi di stress cellulare e che catalizza la prima reazione della degradazione della prolina. Infatti la prolina, a causa della sua peculiare struttura chimica rispetto agli altri aminoacidi, viene metabolizzata da enzimi specifici. Tali enzimi costituiscono un "ciclo", in grado di trasferire il potenziale riducente nei mitocondri e di convertire la prolina in altri composti, connettendola a diverse vie metaboliche coinvolte nel metabolismo basale, tra cui il ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) e il ciclo dell'urea. Pertanto, il metabolismo della prolina influenza vari processi cellulari tra cui il mantenimento di un corretto potenziale redox, il metabolismo bioenergetico, la crescita e il differenziamento cellulare.
Gli elettroni derivanti dall'attività della PRODH possono essere trasferiti dal cofattore flavina adenina dinucleotide (FAD) alla via della fosforilazione ossidativa, inducendo così la formazione di specie reattive dell'ossigeno. La generazione di ROS da parte di PRODH è stata proposta come un meccanismo attraverso il quale questo enzima esplica effetti pro-apoptotici; tuttavia, è stato anche descritto che PRODH possa indurre un’autofagia cellulare protettiva e potenzialmente promuovere la sopravvivenza cellulare durante alcuni tipi di stress tramite la produzione di ATP. Pertanto, PRODH sembra in grado di influenzare l'equilibrio tra sopravvivenza e apoptosi, probabilmente a seconda del tipo cellulare e del tipo e gravità dello stress che agisce sulle cellule.
Mutazioni e/o variazioni dell’espressione/attività di PRODH causano patologie mendeliane o contribuiscono all’insorgenza di malattie complesse. Infatti, l'assente o ridotta attività di PRODH (e l'accumulo di prolina) sono responsabili dell’iperprolinemia di tipo 1 (HP1), un disturbo autosomico recessivo, ma è stato anche proposto un coinvolgimento nei disturbi comportamentali come la schizofrenia. Inoltre, PRODH svolge un ruolo nello sviluppo tumorale, supportato da studi sulla sua espressione e sulle sue funzioni biologiche in diverse tipologie di tumore.
In particolare, il nostro gruppo di ricerca si occupa della caratterizzazione dell'espressione, della regolazione e delle funzioni di PRODH nel tumore al polmone, che rappresenta uno dei tumori più frequenti e con la più alta mortalità in entrambi i sessi nel mondo.
La caratterizzazione immunoistochimica dell'espressione di PRODH nei casi di Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC), svolta in collaborazione con il laboratorio di Anatomia Patologica dell’Ospedale di Circolo di Varese, ha mostrato che questa proteina è fortemente espressa in un’alta percentuale di adenocarcinomi a stadi precoci rispetto ai carcinomi squamocellulari, mentre nei casi di Small Cell Lung Carcinoma non è stata rilevata alcuna espressione. Inoltre, l'espressione di PRODH sembra correlare con una prognosi favorevole.
Sono attualmente in corso studi per indagare quali aspetti della crescita tumorale siano influenzati dall’espressione di PRODH. I primi dati suggeriscono che PRODH possa influire sulla sopravvivenza e sulla crescita in 3D, ma anche che il background genetico delle cellule possa modificare l’effetto di PRODH.
Di pari passo, quindi, stiamo indagando anche la regolazione dell’espressione del gene PRODH da parte di alcuni fattori trascrizionali o vie di trasduzione del segnale.
2) DOSAGGIO DI MICRORNA SIERICI COME BIOMARCATORI PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL TUMORE AL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE (NSCLC)
Il tumore polmonare, di cui il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta il tipo più frequente, è la principale causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo. Il NSCLC comprende gli adenocarcinomi (ADC, 50%) ed i carcinomi spino-cellulari (SCC, 40%), entrambi contraddistinti da un alto grado di eterogeneità, dovuta all’interazione di fattori genetici e microambientali.
Sia il fumo di sigaretta che alcune condizioni patologiche, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), sono associate all’insorgenza del tumore polmonare. All’alta mortalità che caratterizza questo tipo di tumore contribuisce la diagnosi tardiva, a sua volta attribuibile alla mancanza di metodi di screening poco invasivi.
Recentemente, i microRNA hanno attratto l’attenzione della comunità scientifica come possibili biomarcatori, poiché è stato dimostrato che i livelli di molti microRNA sono deregolati in vari tipi di tumori e anche nei fluidi corporei in conseguenza della patologia. Nei biofluidi inoltre, i microRNA hanno dimostrato grande stabilità e sono facili da ottenere.
I microRNA sono prodotti endogenamente e appartengono alla classe dei piccoli RNA, sono infatti lunghi dai 19 ai 24 nucleotidi. All’interno della cellula fungono da regolatori post-trascrizionali dell’espressione genica, modulando la traduzione o la degradazione di RNA messaggeri target, ma possono anche essere secreti nell’ambiente extracellulare e giungere nel torrente circolatorio regolando potenzialmente anche cellule distanti.
Come altri geni, i microRNA possono agire come oncogeni o come oncosoppressori ed i loro livelli possono essere aumentati o ridotti negli individui con tumore rispetto a individui sani. Tuttavia, non c’è un consenso su quali miRNA siano i migliori biomarcatori del tumore al polmone e possano essere applicati per rifinire il rischio di tumore prima di uno screening con TAC. Ciò dipende sia da fattori clinico-patologici sia da fattori metodologici.
Per selezionare microRNA candidati tra quelli pubblicati come possibili biomarcatori del NSCLC in stadio precoce (stadio I e II), abbiamo condotto una revisione critica della letteratura. Stiamo quindi valutando tali candidati, tra cui il miR-223. In collaborazione con l’Università di Trento, stiamo comparando anche le performance di diverse tecnologie, tra cui la “droplet digital PCR” e nuove tecniche che permettono il dosaggio diretto di specifici miRNA dai biofluidi e potrebbero rendere le analisi più attendibili e dirette. La coorte di soggetti in studio è composta da pazienti con NSCLC a stadio I-II e controlli, raccolti in collaborazione con l’Unità di Chirurgia Toracica dell’ Ospedale di Circolo di Varese e confermati dal punto di vista istopatologico dall’Anatomia patologica dell’Ospedale di Circolo di Varese.
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