Centro di Ricerca per l'Invecchiamento di Successo

1- Linea di ricerca immunologia ed invecchiamento Gli indicatori di vulnerabilità biologica ai fattori di stress legati all'età (correlati a numerose disabilità e comorbilità) includono fenomeni infiammatori, di tipo cronico, strettamente associati a diversi quadri patologici. L'invecchiamento infiammatorio (o inflammaging) è un fenomeno che sta riscuotendo un crescente interesse, sostenuto da numerose evidenze sperimentali ed in grado di coinvolgere svariati distretti dell’organismo, tra cui i più importanti sono probabilmente quelle inerenti al sistema immunitario. Numerosi indicatori di suscettibilità biologica a diverse patologie correlate all’età, sono riconducibili a fenomeni infiammatori e possono pertanto generare una vasta gamma di “endpoint markers”, quali la sovra-espressione di particolari citochine, e cambiamenti significativi nel fenotipo e nella funzionalità di cellule immunitarie, sia del sistema immunitario innato che adattativo. Infiammazione ed alterazioni fenotipiche e funzionali del sistema immunitario rappresentano due fattori associati ai processi di invecchiamento che accomunano le patologie cardiovascolari, neurodegenerative e i tumori. L’infiammazione cronica rappresenta uno dei principali elementi causali delle patologie associate all’invecchiamento, poiché in grado di creare un microambiente (tessuto/organo) e macroambiente (sistemico/circolante) in grado di favorire i processi di invecchiamento cellulare. Inoltre, alterazioni fenotipiche e funzionali del sistema immunitario, intese come ridotta attività (immunosoppressione anergia) o iperattivazione nei confronti di cellule/tessuti dell’ospite (autoimmunità), sono state osservate in tutte le patologie associate all’ invecchiamento. I ricercatori del CRIS hanno quindi come obiettivo quello di studiare e tracciare i cambiamenti dinamici che subisce il sistema immunitario, durante il processo di invecchiamento, e le conseguenze locali (tessuto/organo) e sistemiche (periferia/circolo) che questi esercitano sulla fragilità dell’anziano, attraverso uno studio comparativo e multi-integrato del sistema immunitario in modelli animali (invertebrati e vertebrati) e pazienti (elemento traslazionale della ricerca). In particolare, gli studi sono finalizzati a caratterizzare da un punto di vista fenotipico e funzionale il landscape immunitario (immunità innata e adattativa), sia a livello tissutale che periferico (micro e macroambiente patologico), attraverso approcci integrati di citometria a flusso multiparametrica, saggi di interazione cellula-cellula (modelli 2D e 3D), saggi di interazione fattori solubili-cellula. Si vuole valutare la modulazione specifica e dinamica di antigeni di superficie, citochine (Th1, Th2, Th17), fattori solubili e fattori di trascrizione, a livello delle cellule immunitarie, e come tale modulazione vada ad impattare sulla correlazione invecchiamento/fragilità e fenotipo patologico. I risultati ottenuti potranno portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici, inclusi specifici immuno-targets, per le suddette patologie e neoplasie, e permettere lo sviluppo di più efficienti strumenti diagnostici. Inoltre, i risultati ottenuti potranno contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la fragilità dell’anziano basate sulla modulazione dell’attività del sistema immunitario. Sulla base delle conoscenze generate, sarà inoltre possibile produrre dei kit diagnostici rapidi e basati su una procedura minimamente invasiva quale il prelievo di sangue (concetto della biopsia liquida).

2-Linea di ricerca epigenetica ed invecchiamento Le modificazioni istoniche quali l’acetilazione e la metilazione dell’istone H3, sono un importante meccanismo epigenetico coinvolto nella regolazione dell’espressione di geni cruciali per alcuni processi biologici, quali il differenziamento cellulare, la proliferazione cellullare e il riparo del danno al DNA. Non sorprende quindi come studi condotti negli ultimi anni abbiano non solo dimostrato come alterazioni di queste modificazioni istoniche siano responsabili dei cambiamenti trascrizionali alla base di diverse malattie dell’anziano quali tumori, patologie cardiovascolari e neurodegenerative ma abbiano anche suggerito un loro coinvolgimento nel regolare i processi cellulari che influenzano la longevità. Studi sulle sirtuine, una famiglia di iston-deacetilasi NAD+ dipendenti, e su enzimi coinvolti nell’acetilazione dell’istone H3 hanno rilevato come una loro modulazione influenzi la durata della vita in diversi modelli sperimentali. In particolare, l’over-espressione della sirtuina 2 (SIR2) aumenta la durata di vita nel lievito Saccharomyces cerevisiae e nei topi, mentre la repressione dell’iston-acetiltrasferasi CHAMEAU prolunga la vita della Drospohila melanogaster. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale questi meccanismi epigenetici regolano la longevità e predispongono il corpo dell’anziano a sviluppare alcune malattie rimane pressoché sconosciuto. L’identificazione dei geni della longevità regolati da meccanismi epigenetici rappresenterebbe in questo senso un valido aiuto nell’identificazione e comprensione di questi meccanismi. I ricercatori del CRIS già da alcuni anni hanno focalizzato il loro interesse nell’identificazione dei geni legati all’invecchiamento del cuore, la cui regolazione dipende da alcune delle principali forme di istone H3 acetilato e metilato. Attraverso un approccio genome-wide basato sull’integrazione di dati di epigenomica, trascrittomica e metabolomica, hanno dimostrato come, durante l’invecchiamento cardiaco, l’acetilazione dell’istone H3 in lisina 27 (H3K27ac) dipendente dalla l’istone-acetiltrasferasi P300 sia responsabile dell’aumento della glicolisi, una delle principali cause della compromissione della funzionalità cardiaca del cuore dell’anziano, promuovendo l’espressione di geni che codificano per enzimi chiave per questa via metabolica. Esperimenti in vivo hanno, inoltre, dimostrato come l’inibizione dell’attività di P300, attraverso il farmaco epigenetico C646, migliori la funzionalità cardiaca dei topi in procinto di invecchiare, suggerendo come l’inibizione farmacologica di P300 possa essere una strategia terapeutica per prevenire il declino della funzione cardiaca dell’anziano e di conseguenza capace di migliorare la qualità della vita dell’anziano e allungare la longevità. Lo scopo di questa linea di ricerca è quindi quello di estendere le conoscenze ottenute sull’invecchiamento del cuore ad altri tessuti quali, il tessuto muscolare scheletrico, il fegato e il tessuto neuronale utilizzando un modello murino di invecchiamento. Gli obiettivi specifici sono: a) Definire le relazioni di cause-effetto tra modificazioni istoniche, alterazione dell’espressione genica e compromissione della funzione di questi tessuti durante l’invecchiamento; b) Definire il potenziale terapeutico di alcuni farmaci epigenetici nel prevenire o nel ringiovanire questi tessuti. Il raggiungimento di questi obiettivi, non solo migliorerà le nostre conoscenze sui meccanismi epigenetici che sono alla base dell’invecchiamento, ma potrà portare anche allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche capaci di migliorare la qualità della vita dell’anziano ed avere ricadute positive sulla longevità, basate sulla modulazione dell’attività degli enzimi epigenetici.

3-Linea di ricerca metabolismo ed invecchiamento L’invecchiamento è un importante fattore di rischio per numerose patologie quali malattie cardiovascolarie malattie neurodegenerative. La maggiore propensione degli anziani nello sviluppare queste malattie è legata a un progressivo declino della funzione cardiaca e neurologica che avviene nel corso della vita di un organismo. Diversi studi hanno dimostrato come alla base di questo declino funzionale ci sia spesso una compromissione del metabolismo cellulare. Sebbene i meccanismi responsabili di questi cambiamenti metabolici siano in gran parte sconosciuti, è stato dimostrato come una dieta con apporto calorico, proteico o nei sui componenti essenziali specificatamente bilanciato, spesso associata all’aumento di esercizio aerobico, rallenti l’invecchiamento cellulare. Inoltre, l’assunzione di sostanze di derivazione naturale con la dieta o di nutraceutici sembra avere un ruolo fondamentale nella salute e nella prevenzione. A conferma di ciò, alcuni modelli alimentari, quali la dieta Mediterranea e quella di Okinawa, sono associati ad una ridotta insorgenza delle patologie citate e ad un invecchiamento di successo. I ricercatori del CRIS, usando un approccio che integra dati di epigenomica, trascrittomica e metabolomica ottenuti da cardiomiociti isolati da topi giovani (2 mesi di età), adulti(6 mesi di età) e in procinto di invecchiare (18 mesi età) hanno trovato come un cambiamento della distribuzione genomica dell’istone H3 acetilato in lisina 9 sia responsabile dell’aumento della glicolisi nei topi in procinto di invecchiare, un evento che, portando ad una perdita dell’attività contrattile dei cardiomiociti, rende il cuore più propenso a sviluppare lo scompenso cardiaco. Inoltre, studi su modelli di roditori hanno dimostrato come una dieta isocalorica carente in acido linolenico, un acido grasso essenziale,causi una compromissione della memoria a breve termine simile a quello che si osserva durante il processo di invecchiamento. Lo scopo di questa linea di ricerca è pertanto quello di aumentare le conoscenze relative ai cambiamenti metabolici che avvengono nell’invecchiamento del tessuto muscolare scheletrico e cardiaco, del fegato e del cervello, e del loro ruolo nella compromissione della funzione di questi tessuti e come essi possano essere rallentati o bloccati da differenti componenti nutrizionali. A tale scopo, gli obiettivi di questa linea di ricerca sono: a) Definire i cambiamenti del metabolismo che si verificano in questi tessuti nel corso dell’invecchiamento attraverso uno studio di metabolomica. b) Investigare se i cambiamenti metabolici siano il risultato di un cambiamento dei livelli d’espressioni degli enzimi del metabolismo attraverso analisi del profilo proteomico e trascrizionale di questi tessuti. c) Valutare inizialmente in vitro e successivamente in modelli murini come componenti della dieta possano interferire con i cambiamenti del metabolismo trovati nell’invecchiamento di questi tessuti. Sbrogliare la matassa dei “molecular drivers” dei processi metabolici che concorrono all’invecchiamento potrà permetterci, non solo una più completa comprensione del fenomeno, ma anche una miglior gestione delle malattie ad esso associate. In particolare, i risultati ottenuti da questa linea di ricerca potranno portare ad individuare comportamenti di stili di vita e di alimentazione capaci di prevenire diverse patologie dell’anziano, aiutando a rispondere ad alcuni dei bisogni presentati per l’ecosistema della nutrizione, ed in particolare “diffondere la cultura del benessere alimentare in ogni contesto come strumento di prevenzione, cura e contrasto delle patologie acute e croniche”. Inoltre, i risultati di questa linea di ricerca potranno essere utilizzati per sviluppare il settore della nutraceutica, degli ingredienti ed integratori alimentari.